W 1793 r., w wyniku drugiego rozbioru, Wielkopolska stała się częścią Królestwa Pruskiego. Niezręczna polityka władz berlińskich sprawiła, że wystarczyło kilka miesięcy, by początkowo w gruncie rzeczy obojętna postawa ludności polskiej wobec nowej władzy przerodziła się w niechęć, a z czasem nawet we wrogość. W rezultacie już w 1794 r. Wielkopolanie wzięli udział w powstaniu Tadeusza Kościuszki, ale u siebie skierowanym przeciwko władzy pruskiej.

Region ten początkowo był przez Tadeusza Kościuszkę przewidziany do wyzwolenia w pierwszej kolejności; dopiero stąd miał się rozpocząć marsz na Warszawę. Nieoczekiwany marsz gen. Antoniego Madalińskiego spod Ostrołęki jednak pokrzyżował te plany i zasadniczym teatrem działań wojennych stała się centralna Polska.

Prusacy początkowo udawali neutralność wobec powstania, równocześnie jednak prowadzili akcję propagandową szkalującą insurgentów i zabraniającą Polakom-poddanym pruskim uczestniczenia w walkach. Działania te nie przyniosły oczekiwanych rezultatów. Wkrótce w armii Kościuszki zaczęły powstawać całe oddziały złożone z Wielkopolan.

Gdy w czerwcu 1794 r. Prusacy już oficjalnie wystąpili zbrojnie przeciw powstańcom, Kościuszko rozpoczął intensywną akcję zmierzającą do wywołania powstania zbrojnego na tyłach wojsk pruskich. Niemal w tym samym czasie – od 20 sierpnia – rozpoczęły się walki na Kujawach oraz w okolicach Śremu, Książa, Kościana, Leszna, Gniezna i Ostrzeszowa. Gdy liczba powstańców wzrosła do 600 ludzi, we wsi Rąbiń k. Turwi (powiat kościański) zaprzysiężono akt przystąpienia Wielkopolski do Insurekcji Kościuszkowskiej.

Początkowe sukcesy wkrótce trzeba było utrwalić, gdyż wojska pruskie podjęły dość skuteczne przeciwdziałanie. We wrześniu wkroczył do Wielkopolski wysłany przez Kościuszkę korpus dowodzony przez gen. Jana Henryka Dąbrowskiego, w którego składzie walczyła m.in. złożona z Wielkopolan brygada Madalińskiego. Dąbrowski zajął Koło, Słupcę, Gniezno, stoczył zwycięską potyczkę pod Łabiszynem, a 2 października szturmem zdobył Bydgoszcz.

Nieco później zamierzano podjąć wyprawę na Toruń, lecz wiadomość o klęsce pod Maciejowicami zmusiła powstańców do odwrotu. W trakcie owego rajdu wyzwoleńczego Dąbrowski przyłączał napotkane po drodze małe oddziały złożone z miejscowych insurgentów.

Wycofanie Dąbrowskiego z Wielkopolski spowodowało załamanie się powstania w regionie. Część uczestników walk pozostała pod jego dowództwem i przeszła do Polski centralnej. Na obszarze zaboru pruskiego insurekcja dogorywała. Do 7 grudnia w okolicach Książa, Środy i Zaniemyśla działał Ksawery Łukomski, w tym samym miesiącu aresztowany został Jan Kiliński, który w macierzystym regionie poszukiwał schronienia przed represjami ze strony zaborców.

W Wielkopolsce walki powstańcze wygasły ostatecznie w połowie grudnia 1794 r., gdy Naczelnik już dawno przebywał w carskim więzieniu. Udział Wielkopolan w Powstaniu Kościuszkowskim był pierwszym zbrojnym sprawdzianem lojalności regionu wobec walczącego o wolność kraju.