Wiek XVI i XVII to również rozwój reformacji, której sprzyjał najpotężniejszy w Wielkopolsce ród Górków. W odpowiedzi na to niepokojące zjawisko biskup Andrzej Konarski w 1572 r. sprowadził do miasta jezuitów, którzy wkrótce uruchomili kolegium kształcące młodzież na wysokim poziomie. Pierwszym rektorem tej uczelni był ks. Jakub Wujek, autor pierwszego przekładu Biblii na j. polski. Wśród wykładowców znalazł się natomiast ks. Józef Rogaliński, dzięki któremu na bardzo wysokim poziomie stało nauczanie fizyki i astronomii w oparciu o doskonale wyposażone pracownie naukowe.
Pomyślny rozwój w historii miasta zakończył się z chwilą wybuchu wojny trzydziestoletniej w 1618 r., która zniszczyła dotychczasowe trakty handlowe. Później nastąpił „potop szwedzki” (1655-56), wojna północna i postępujące za nimi zarazy dopełniły dzieła zniszczenia. Wyludnienie wsi i widmo głodu doprowadziło do podjęcia decyzji władz miasta o sprowadzeniu niemieckich osadników wyznania katolickiego z okolic Bambergu w Niemczech. Pierwsza fala osadników przybyła w 1719 r., a po niej kilka następnych, dając początek dzisiejszej grupie etnicznej zwanej potocznie Bambrami.
Ponowny rozwój Poznania nastąpił w okresie panowania króla Stanisława Augusta, kiedy powołano do życia Komisję Dobrego Porządku. Nastąpił wtedy rozwój rzemiosła, odbudowano szereg budowli publicznych, powstał szereg reprezentacyjnych budowli służących miastu po dzień dzisiejszy. Ten krótki pomyślny okres zakończył II rozbiór Polski w 1793 r., na mocy którego Poznań został włączony do państwa pruskiego.
Miasto w dotychczasowych ramach stało się za małe dla napływającego tu wojska i pruskiego aparatu urzędniczego. Zburzono więc średniowieczne mury miejskie, wytyczono nowe place i ulice rozbudowując miasto w kierunku zachodnim. Powstał wtedy dzisiejszy plac Wolności oraz Aleje Marcinkowskiego – pierwsza publiczna promenada na ziemiach polskich. Okres zaborów był przerwany powstaniem w 1806 r. wywołanym przez przyjazd Napoleona i krótką przynależnością Poznania do Księstwa Warszawskiego w okresie 1806-12. Po kongresie wiedeńskim Wielkie Księstwo Poznańskie ponownie zostało wcielone do państwa pruskiego.
Ponieważ miasto znajdowało się zaledwie 60 km od granicy z Rosją, w 1828 r. władze pruskie rozpoczęły budowę jednej z najpotężniejszych twierdz w ówczesnej Europie. Zamknięcie miasta pasmem fortów i podporządkowanie życia wojskowemu rygorowi na wiele lat zahamowało rozwój przestrzenny miasta.
Udział Wielkopolan w powstaniu listopadowym i później styczniowym sprawił, iż w Wielkopolsce nastąpił rozwój idei pracy organicznej, której głosicielami były wybitne postacie XIX w. takie jak Karol Marcinkowski, Hipolit Cegielski czy Tytus Działyński. Czasy tej cichej walki o niepodległość zostały przedstawione w filmie „Najdłuższa wojna nowoczesnej Europy”. Efektem tych działań było uruchomienie poznańskiego Bazaru, skupiającego polskie życie gospodarcze i kulturalne. Tego okresu sięgają też początki zakładów metalowych Hipolita Cegielskiego.
Przełom XIX i XX w. to czas wielkich zmian w Poznaniu. Po rozebraniu pasa fortyfikacji nastąpił intensywny rozwój przestrzenny miasta. Powstała wtedy dzielnica zamkowa skupiona wokół dzisiejszego placu Mickiewicza. Wreszcie przyjazd do Poznania Ignacego Jana Paderewskiego 26 grudnia 1918 r. dał iskrę do wybuchu Powstania Wielkopolskiego, które ostatecznie przyniosło miastu wolność.
